T/CACM 1607-2024 中药制药过程质量控制技术指南

JCS11.020

ccsc05

团体标准

T/CACM1606-2024

中药制药过程分析技术指南

Technicalguidelinesforpha口naceuticalprocessanalyticaltechnologyofChinese

medicine

2024-06-11发布2024-06-11实施

中华中医药学会发布

T/CACM1606-2024

目次

前言................................................................................II

号i言...............................................................................III

l范国..............................................................................I

2规范性引用文件．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1

3术语和定义........................................................................1

4中成药关键股最属性的确定..........................................................3

5非组料脱1生分析．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．3

6制药工艺分析．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．3

6.1工艺总体分析..................................................................3

6.2参数总体分析．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．4

6.3关键参数及其操作范围的确定....................................................7

6.4设计空间......................................................................7

7制药过程检测......................................................................7

7.l过程检测技术选择..............................................................7

7.2过程检测系统构成..............................................................8

7.3过程检测技术应用..............................................................8

8制药过稳建模......................................................................9

8.l过程建槟方法．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．9

8.2模型ill立步骤.................................................................10

8.3常用制药过程模型.............................................................10

9持续改逃．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．11

附录A（资料性）关键参数辨识........................................................12

附录B（资料性）工艺设计空间边立....................................................14

附录c（资料性）过程建模............................................................23

参考文献............................................................................25

T/CACM1606-2024

日lj吕

本文件按照GB/TI.1-2020《标准化工作导则第l部分·标准化文件的结构和起草规则》的规

定起草。

请注意本文件中的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的资任。

本文件白天士力医药集团股份有限公司、浙江大学提出。

本文件由中华中医药学会归口。

本文件起草单位：天士为医药集团股份有限公司、浙江大学、天津中医药大学、天津天士力之骄

药业有限公司、上海医药集团股份有限公司、山东步长制药股份有限公司、现代中药创市1）全国亟点实

验室、现代中医药海？可实验室、中药先进制j在技术国家地方联合工程实验室。

本文件主要起草人·熊自告告于、程草4字、段j每斌、范！烧辉、闰凯缆。

本文件参与起草人：章顺楠、龚行楚、李正、李文龙、张娟、王爱璇、张磊、刘雳、孙巍、王明

耿。

II

T/CACM1606-2024

号｜

中医药产业的高质量发展，以质量稳定可控的药品供应为保降，i息切需要以过程分析技术为典型

代表的先逃1Ji1J药技术作为支撑．在传统的研发与制造模式干，中药制药过程分析领域存在的不足主要

包指：中药组分复杂，生产过程发生复杂的物丑ll化学变化，量｛息传递规律认识模糊：工艺分析不足，

未能充分辨识出关键的物料参数、工艺参数、环境参数等．工艺过程数据具有海量、高维、非线性、

交互作用等特点，需要运用建模技术来建立物料参数、工艺参数等与终产品股量属性的数学筷型。这

些问题导致1Ji1J药企业的过程控制策略仍以困化物料参数和工艺参数为主，缺乏有效的工艺调控手段，

终产品质量依赖于检验，不能有效提升产品质量的批次一致性。

中药制药过程分析技术，是中药先进和l药关键技术之一，其目的就在于突破中药市lj药过程参数辨

识与建模瓶颈问题．在药品研发与创造的全生命周期中，持续地应用中药制药过程分析技术，有利于

提高工艺性能、提高生产效率、提升产品质量、降低物耗能耗，并为智能制造、连续制造等先逃制药

方法提供过程控制和实则放行工具。为了彼广小药和｜戮j过程分析技术应用到中药制造企业，提升中药

和l药过稳认知与建模水平，特和l订本文件。

为便于本文件的理解和使用，文件中编制了资料性附录A《关键参数辨识》、附录B《工艺设计空

间建立》和附录C《过程建棋》。

IIIII

T/CACM1606-2024

中药制药过程分析技术指南

1范围

本文件界定了中药和l药过程分析技术相关术语和；主义，提供了构建中药制药过程分析体系的实施

的指导意见。

本文件适用于中成药生产企业建立研发品种或已上市品种的过程分析技术体系。相关申lj药、食品、

保健品企业可参考使用本文件。

2规范性引用文件

下列文件巾的内容通过文巾的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文

件，仅该日期对应的版本适用于本文件：不注日期的号｜用文件，~最新版本（包括所有的修改单）适

用于本文件。

已上市巾~（j药学变更研究技术指导原则cut行〉［国家药品监督管理局药品审评中心（2021年第26

号门

3术语和定义

下列术语和定义适用于本文件。

3.1

过程分析技术processanalyticaltechnology

以保附终产品质量为主要目标，络合物料j禹性表fil、数据分析、数学建模等技术，辨识物料剧性、

工艺参数以及产品质量属性之间的定量关系，提升对于产品质量形成、传递、变化规律的认9'11，并对

串1］药过程的质量属性与过程性能实施分析与建模的一套技术体系。

注：过和分析技术叶•Ail“分析”概念，是指对和l药过程实施分析的一套系统方法学与思路，包括物料跟他分析、

工艺分析、风险分析、统计分析、太数据分析等各方面．

3.2

关键质量属性criticalquaIityattribute

对药品质王在会产生较大影响的质量剧性，或是法规或强ilJ1JI韭标准严格限定的指标。关键质量j禹性

可以是物琐的、化学的、生物学的特性或特征，它们应当饺审ljtf适当的限度、幅度或范围内以保证获

得期望的药品质量。

3.3

关键参数criticalparameter

T/CACM1606-2024

改变后能显著影响药品关键质量属性的参数，可以是物料参数、工艺参数、环榄参数或设备参数

等。

3.4

物料属性materialattribute

药材、饮片、辅料、中间体、溶剂和成品等物料的物理性质、化学性j页或生物学性质。

3.5

过程认知pr。cesscognition

辨识制药过程的变异来源，认识药材、辅料及浴剂等物料属性与产品质量属性之间的关联关系，

认识各工艺输入物料属性、过程参数与输出物料属性之间的关联关系。

3.6

过程特征pr。cesssignature

能够反映过程状态、或者与质量属性相关的和｜药过程参敛，通常是对多个过程数据通过数学计算

得到的多元统计量。

3.7

过程建模pr。cessmodeIing

分析物料参数、工艺参数、环境参数、设备参数等与产品（或中间体）质量属性之间的数学关系，

构建预测工艺过程特征以及质量！禹。隘的数学模型。过程模型主要包括反'\!Jl控制模型、前'\!Jl控制模型、

终点控制板型、实时放行模型4类。

3.8

机理楼型mechanismmodel

针对制药过程的物理和化学变化，依据物料~iti阳、热量平衡、i;JJ力学、热力学等理论，概指系统

内部变化规律的数学方程，该方程能够表征出系统动态变化和输入输出关系。

3.9

系统辨识systemidentificati。n

通过刘所研究过程输入输出关系的观测，来确定描述系统行为的数学模型，使之与被测系统等价。

系统辨识的主要步骤包括明确辨识目的、获取先验知识、实验设计、确定模型炎别、参数估计、模型

验证。

3.10

指纹图i普fingerprintspectra

药材、饮片、中间体或成品经适当处理后，采用一定分析方法得到的能够体现物料整体特性并用

于考察一致性、均匀性与稳定性的图谱。

2

T/CACM1606-2024

3.11

特征图i普characteristicspectra

药材、饮片、中间体或成品经适当处丑｜！后，采用一定分析方法得到的能够体现物料特征性并用于

专属性鉴别的图谱。

4中成药关键质量属性的确定

中成药质量属性系指中成药物姐！、化学、生物等方面的特性，例如，中成药指标成分含量、指纹

阁说相似度、特征阁谱中特征岭保留时间、生物活性等。其‘中可能对药品安全性和有效性产生较大影

响的质量剧性应作为中成药关键质量剧性：对法规或强\lJtJI韭标准严格限定的指标也可列为关键质量脱

险。为确保药品的有效性、安全性和质量可饺性，关键质量属性应控制在适当的范围内。在中药制药

过程分析巾，主要关注的是受到原料质量波动和生产过程因素影响的关键质量属性。

识别中成药关键质量属性时，需要先开展中药物理特性研究、中药化学组成研究、药效物股研究

和每窑成分研究，明确物理特性、中药化学组成和含量、生物活性等特征，i只知l药效物质和毒害成分。

可对表征中药物丑ll特性、化学组成、药效物质和毒害成分以及市lj剂性能的指标，运用风险评估方法进

行排序。对于已上市中成药，确定关键质量属性则必须结合，，街床用药经验。根据临床治疗的主妥证｛庆

幸H疾病类型，结合药理药效研究结果确定与药品有效性相关的关键质量j属性，并结合己上市药品的质

量检验数据，确定关键质量属性的范围。根据常见不良反应类型，结合毒草草ll研究结果确定与药品安全

性相关的关键质量属性，并根据，，备床不良反应监测数据，确定关键质量属性的限度。

5物科属性分析

中药制药过程中涉及的物料包指药材、你；片、中间体、辅料、溶剂和包材等。物料属性体现物料

的物理、化学或生物学特性。物料参数是可检测到的、反映物料属性的指标。关键物料参数是指改变

后会显著影响药品j页量的物料参数。

在制药过程中需要专门制定质量标准的物料称为关键物料。确定关键物料时需要考虑上游的控制

俏况，如取样难度和检测工作量大小等。关键物料的质量标准巾应包摇关键物料参数及其控制范围。

根据生产数据和文献报道结果，采用风险管理等可行方法确定关键物料参数，推算确定关键物料

参数的控制范圃，f佳算时建议采用合适的统计分析方法。也可以在小试、中试或生产装置上开展实验，

根据实验数据确定关键物料参数。研究时设茧的关键物料参数范围应涵盖工业生产中该参数变化的范

围。采用代表性批次的药材、饮片、中间体、辅料和浴剂等物料，固定工艺参数、环境参数和公用工

程参数等制备中成药，测定各项物料参数，采用适当方法确定关键物料参数。以中成药关键质量属性、

不游中向你关键质量剧性或其他\lJtJ药过程评价指标为因变纭，所测各项物料参数为自变撮，建立数学

模型。根据困变量的目标范围，采用适当方法确定关键物料参数的控制范围。

6靠lj药工艺分析

6.1工艺.~，体分析

3

T/CACM1606-2024

结合不同规模的实验或生产经验，以及相关文献报道结果，采用风险管理和最值传递研究等可行

方法，确定各生产工艺对中成药质量属性的影响大小。确定其中对中成药股量属性影响较大的生产工

艺为关键工艺．风险管理方法可根据实际情况选择，例如风险排序及过滤、失效模式及效应分析等。

对指标成分、大类成分成生物活性窒值传递规体影响较大的工艺一般为关键工艺”中药生产中的提取、

醉沉、溶剂2在取、柱色谱等工艺一！我为关键工艺。

6.2参数总体分析

确定制药过程涉及的参数，包括：物料参数、工艺参数、环境参数、公用工程参数。建议采用鱼

刺图等工具确定所有参数，也可以采用经验数据等其他可行方法。表1中列出了若干中成药常见串lj药

过程涉及的参数。

表1若干中成药常见制药过程涉及的参数

工艺物料参数工艺参辈出环境参数公兵工程参数

药材含水i主

清洗水压楼民善－

药材粗糙度水压

J争~jl)消洗时间温度

药材质地咆压

地料速度相对湿度

药材密度

药材氏度

静压主主

药材粗细地料速度

切和l温度电压

药材也~度刀具距离、转述

相对湿度

药材韧性

药材含水量

成分热敏性粉fl事时间静压差

tl;i.压

粉fl非药材l即如位粉碎频率y岚度

冷却水瓶J主

药材硬度过筛目数相对湿度

药材韧性

水或辅料加入盎

f南料加入时间

药材含水量静压趋

辅料加入方法

药材性状y岚度

炮制炮制时间tl;i.压

成分热稳定性饱和l温度相对湿度

炮制l压力

干燥耀度静压主主

饮片含水量蒸汽压力

干燥干燥时间温度

'0:片尺寸也应

二｜工燥压力相对限度

饮片用:!Ii;

加水:l1

饮片化学成分含量浸泡时间

饮片尺寸煎熬时间tl;i.压

静压主主

饮片质地Jl!(窍、次数蒸汽压力

7](黄豆温度

成分热稳定性过滤日数冷却7/<.混皮

相对湿度

成分挥发性ii!!羔温度冷却水流:Ji

饮片吸水度沸腾状态

搅排速度

困苦i量

4

T/CACM1606-2024

表1若干中成药常见制药过程涉及的参数（续）

工艺物料参数工艺参数环境参数公共工程参数

饮片用fil

t:Ui化学成分古忌

乙目字用军；

乙自事浓度

浸泡时间也应

'0:片尺寸静压趋

提取时间蒸汽压力

饮片质地温度

醇lit挺取协；数冷却水瓶J主

成分热稳定性相对湿度

过ill!目数

成分抒发性冷却水流:!i!:

t~取温度

饮片吸水度

搅拌速度

乙目字用军；

浓缩浓温度

加自草速度

浓缩液体和、

t且4丰速度静压差也应

浓缩浓密度

静寂耀度温度冷却水瓶J主

醉沉浓缩液化学成分含量

静3童时间

浓缩液pll饱相对湿度冷却水流:!i!:

过滤日数

乙E事浓度

含自事ii);

待浓缩液化学成分含量

浓缩温度静压王安

因含怠咆压

浓缩浓缩时间温度

待浓缩浓勃皮蒸汽压力

浓缩真空度相对湿度

含醇最

上样遮度

上样液化学成分含量上样体积

洗涤浓组成洗涤速度

洗脱液组成洗涤体积静压差

tl;i.压

t生包i辑再生溶液组成洗！脱速度温度

再生｝寄浓pll饱i'k脱体积相对湿度

校句：i料组成，粮度洗脱液收集起咸丰H终点

校长役比窍生体积

再生速度

浴液性状静压主主

投料比例、顺序

m浓pll值温度

搅4丰速度

配和l