YY/T 1716-2020 组织工程医疗器械产品 陶瓷和矿物质支架的表征

ICS11.040.40

C45YY

中华人民共和国医药行业标准

YY/T1716—2020

组织工程医疗器械广品陶瓷和矿物质

支架的表征

Tissueengineeringmedicaldeviceproducts—Characterizationo

ceramicandmineralbasedscaolds

2020-06-30发布2021-06-01实施

国家药品监督管理局发布

YY/T1716—2020

本标准按照GB/T1.1—2009给出的规则起草。

请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这狴专利的责任。

本标准丨I!闽家药品监督管理局提出。

本标准|1丨全国外科M入物和矫形器械标准化技术委员会织织工程医疗器械产品分技术委员会

(SAC/TC110/SC3)归口。

本标准起草单位：屮W食品药品检定研究院。

本标准主要起草人：王安琪、冯晓明、柯林楠、王春仁、黄元礼。

YY/T1716—2020

组织工程医疗器械产品陶瓷和矿物质

支架的表征

1范围

本标准给出了组织工程医疗器械产品中具有生物相容性的陶瓷和矿物质基支架的化学、物理、生物

性能及机械性能的表征方法。

本标准适用于含有陶瓷和矿物质支架结构的终产品性能分析.以及支架生产过程中涉及的原材料、

颗粒、预成型块体的综合评价。

注：生物分子、细胞、药物或是具有生物活性m分的释放性能未涵盖于本标准范II内。

2规范性引用文件

下列文件对于本义件的应用是必+可少的。凡是注R期的引用文件.仅注F1期的版本适用于本文

件。凡是不注日期的引爪文件，艽最新版本（包括所冇的修改单）适爪于本文件。

GB/T1964多孔陶瓷压缩强度试验方法

GB/T1966多孔陶瓷显气孔率、容車:试验方法

GB/T16886.14医疗器械生物学评价第14部分：陶瓷降解产物的定件与定量

GB/T19466.1塑料差式扫描贵热法(T)SC)第1部分:通则

GH/T19466.2塑料差式扫描最热法（1)SC)第2部分:玻璃化转变媪度的测定

GB/T19466.3塑料差式扫描M热法（DSC)第3部分:熔融和结品温度及热焓的测定

GB/T19587气体吸附BET法测定尚态物质比表制积

GB/T19973.1医疗器械的灭菌微生物学方法第丨部分：产品上微生物总数的测定

GB/T21650.1压汞法和气体吸附法测定冏体材料孔径分布和孔隙度第1部分：压汞法

GB/T21650.2压汞法和气怵吸附法测定同沐材料孔径分布和孔隙度第2部分：气沐吸附法分

析介孔和大孔

GB/T21650.3压汞法和气沐吸附法测定同沐材料孔径分布和孔隙度第3部分：气沐吸附法分

析微孔

GB23101.1外科杻入物羟基磷灰石第1部分：羟基磷灰石陶瓷

GB/T27761热重分析仪失重和剩余M的试验方法

GB/T277(32热里分析仪质最示值校准的试验方法

GB/T30758耐火材料动态杨氏模贵试验方法（脉冲激振法）

YY/T0683外科植入物用卩-磷酸三钙

YY/丁1445—2016组织工程医疗器械产品术语

《屮华人比共和W药典》(2015年版）四部

3术语和定义

YY/TU45—2016中界定的以及下列术语和定义适用于木文件。为了便于使ffl.以下重复列出了

YY/丁丨445中的某些术语和定义。

1

YY/T1716—2020

3.1

生物活性因子hiuactivcagent

器械含有的、器械表tfil具有的或器械内填充的任何可诱导口的性组织或细胞反应的分子成分。

注：生长因子、抗生索等部是典沏的生物活性因子„似不包括诱发局部有限生物活性的器慽结构成分或降解剐

产品。

[YY/T1445—2016,定义3.41]

3.2

孔隙pores

同体结构中未被同相物质占据的空间。孔隙可为通孔（也称开孔，同体内通过两个或两个以上的孔

口与外表面连通）、半通孔（与周閛孔隙具有一个连通处）或闭孔（同沐内与外表面不具有仟何连通性）。

注：改写于YY/T14452016,定义3.23、3.26、3.24。

3.3

宏孔macroporc

尺寸大于100Mm的孔。

3.4

微孔micropore

尺寸为1〇〇nm〜100finri的孔。

3.5

纳米孔nanopore

尺寸为2nm〜100nm的孔。

3.6

通透性permeability

支架允许液沐、微粒或者气体通过的能力。

[YY/T1445—2016,定义3.28]

3.7

孔隙度porosimetry

通过非润湿性液体（如水银）在压力ft变踅下侵人冇孔材料的应变最.测定孔隙体积和分布的方法。

3.8

孔隙率porosity

多孔材料孔隙沐积与表观体积的比率。通常以百分数表示。

注：改写于YY/T1445—2016,定义3.29。

3.9

支架scaffold

用于替代、修M或再生组织的支持物，具旮促进细胞迁移、结合、输送.或生物活性闪子输送功能。

[YY/T1445—2016,定义3.22]

3.10

比表面积specificsurfacearea

单位质最间体或粉末的孔隙、裂纹、裂缝等所有表面和内部向积的总和。

4总则

本标准为组织工程医疗器械用陶瓷和矿物质基支架的化学、物理和机械性能提供可选测试方法。

包括但不限于：成分、物理性能、化学性能、机械性能、可吸收或可降解性能以及有效的灭菌技术。

YY/T1716—2020

本标准屮涉及的性能指标和所引用的测试方法尽脊不能确保终产品的临床使用和监管上的安全有

效性，但是可用于确保既定支架产品性能的一致性。

5化学性能表征

5.1概述

化学性能指材料的化学特性。化学性能检测为支架化学组分提供了必要信息，包括0不限于：绀分

种类、分子大小、纯度以及支架表面化学特性。应尽最选抒药用或医用级原料进行支架制备.或终产品

应满足医用支架的相应要求。若采用非医用级原材料.则制造商砬采用相应的标准检测方法验证Jt-产

品的质员以及生物相容性。

5.2化学成分

可用于材料化学成分的检测方法包括但并不限于：X-射线荧光光谱法、原子吸收分光光度法[《屮

肀人民共和_药典》(2015年版）四部0406]、红外分光光度法[《中华人K共和国药典》（2015年版）四

部0402]，以及X-射线衍射法[《中牛人民共和_药典》(2015年版）四部045H

注：X-射线衍射法只是测试化学组分的间接分析方法，在有M■兄构体、非晶相以及也机组分存在时.它不能提供

准确倌息.

5.3有机组分含量

5.3.1冇机组分包括合成以及天然冇机化合物„很多方法均可用于冇机组分的定蜇分析。热重分析

法是m于易挥发、易燃烧材料以及组分屮灰分含最测定的通m方法。样品屮水分.包括表面水分以及通

过化学键结合的水分会影响热4：分析法中测得的失重值。热重分析法的测试应依据GB/T27762、

GM/T27761以及《中中人民共和H药典》(2〇丨5年版）四部0661。

5.3.2应依据《屮华人民共和W药典》（2015年版）四部0500色谱法对产品屮有机组分含最进行测

定。低原子诘绀分可选测试方法包括：气相色谱与质谱联用、液相色谱与质谱联用或与飞行时间质谱联

爪。卨相对分子质M组分的可选测试方法包括：分子排阻色谘法和电泳法。进行测试前应使爪合适的

有机溶剂对样品进行淸洗或提纯预处理。

5.4吸/放热性能

可依据GB/T19466.丨〜19466.3以及《中华人民共和国药典》（2015年版）四部066丨使用差式扫

描眾热法或热分析法以评价产品的热性能.不同相之间的反应以及随温度变化的动力学性能。

5.5杂质、残留及污染物

5.5.1化学杂质及残留是生产过程中产牛.的预期或未预期的污染。艽限最应取决于产品特性及预期

用途。

5.5.2应对可能影响产品安全有效性的杂质进行测定。典型杂质种类包括但+限于：生产过程中使用

的酸、溶剂、未反应完全的原料组分、痕M元索、金属杂质及内毒索。

5.5.3无机残衔：应依据《中肀人民共和国药典》（2015年版）四部0800限员检测法以及0400光谱

法，使用电感耦合等离子沐质谱法，电感耦合等离子体原子发射光谱法.原子吸收分光光度法等.对支架

中微M金属杂质进行鉴别。样品中金属元索总贵的检测应依据《中肀人民共和网药典》（2015年版）四

部0821重金属检查法。金属杂质的磁大允许限最应符合YY/T0683、GB23101.1以及《中平人民共

和国药典》的相关规定。超出规定的部分应列在相应技术文件中。

5.5.4尤机残留：可以使用冇机溶剂萃取测定样品中的冇机杂质，并依据《中肀人民共和闽药典》（2015

YY/T1716—2020

年版）四部0521使用气相色谫与质谱联用法对低原子最易挥发物进行定件和定最分析。

5.6酸碱度

5.6.1支架引起的周_溶液酸碱度变化莨接影响细胞以及组织的新陈代谢，是艽性能评价的重要

指标。

5.6.2可通过浸提法制备饱和溶液。将一定质量或体积的支架浸泡在含有定量纯水的封闭容器中，将

该容器罝于37°(：忸温•搅拌直至体系酸碱度稳定一般为（18h〜24h)。取出样品并使用校准的酸碱度

计对该溶液的pH进行检测。同法测试空白样品。

5.6.3若样品在液体中发生分解，应过滤并取滤液进行检测。

注：为确保溶液饱和度，应在制备过程中加人足量样品„可通过选择不同的质M/体枳比进行测试以确定饱和点^

体外酸碱度测试并不能完全代表体内环境。然而，它是细胞培养过程中以及材料抗人后nj■能出现的W部酸醎

度变化的柬要指标.尤；H:是低离子浓度条件下可能出现的较大酸醎度变化。

5.7支架表面化学成分

5.7.1如有扩散、对材料的化学处理、涂层或药物组分的引入以及夹杂的存在，支架表面的化学成分可

能与甚体不同。

5.7.2应通过适宜的检测方法对材料的表面成分进行验证.如X射线光电子能谱、飞行时间二次离子

质谱等。

5.7.3在进行支架表谢分析时，应特别注意样品的准备和前处理。

6物理性能表征

6.1密度

6.1.1基沐材料的密度值可用于汁算支架的孔隙率。陶瓷和矿物质材料的密度主要取决于材料成分

以及加工过程。

6.1.2可依据《中平人K共和国药典》（2015年版）四部0601相对密度测定法对材料密度进行检测。

易溶解或降解的材料位；特别注意。

6.1.3材料的理论密度值也可通过已知的化学成分及组成计算获得。

6.2孔隙率

6.2.1应依据GB/T1966以及GB/T21650.1〜21650.3对支架的显气孔率以及宏孔、微孔或是纳米孔

的孔隙率进行测试。

6.2.2总孔隙率包括通孔、半通孔以及闭孔，通透性和连通性则主要取决于结构中的通孔及半通孔。

6.3孔隙分析

6.3.1应依据GB/T21650.1〜21650.3对支架中孔隙的尺寸和分布进行分析。一般认为支架的孔隙

结构均匀分布，具冇各向同性。在特殊情况下，当结构中存在的各向异性孔隙时，应明确K分布情况（如

取向轴）。

6.3.2也可使用光学K微镜、电子显微镜以及M微计箅机断层扫描对孔隙进行宏观和微观分析。

6.4比表面积

6.4.1比表面积是相对于样品质最的表面积（m2/g)。建议依据GB/T21650.1采用压汞法或是依据

GB/T19587采用气体吸附法并根据对支架的比表面积进行分析。出于方法局限性，当压汞法+适爪

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时.推荐气体吸附法。需注意这两种方法都不适用于闭孔的检测。

6.4.2在使用气沐吸附法进行检测时，氪气具冇更卨灵敏性.而氮气只可用于最小比表面积为0.5m2/g

样品的检测。

6.4.3压汞法对被基体材料包蒗的孔隙不敏感，因而更适用于表面开孔的检测。它•般爪于表面孔隙

尺寸为2.5nm〜丨00fim内孔隙的测试。应选用其他方法对宏孔进行测试。

6.5通透性

可参考ASTME128对支架的通透性，即内部连通性进行评价。各向异性支架在不冋轴向具有不

同的通透性。丙而应IE录测试时的进样方式，例如进样轴向等。通透性可由通过支架的体积流莆Q进

行表述。

6.6结晶度

可依据《中肀人民共和国药典》(2015年版）四部0451X射线衍射仪法对材料进行品相和结品度

进行测试。在相同测试条件下通过比较待测相屮一个或多个特征峰强度以计算混合材料中不同相m分

的比例。为了结果的准确性，通常需知道样品和标准品的质员吸收常数。

7生物性能表征

7.1可吸收性/可降解性

7.1.1应按照GB/T1688M4对支架的生物可降解性进行评价。阼内模型的建立应与支架的体积、预

期用途以及使用位过相适宜。

7.1.2支架的体内寿命应表述为和对支架尺寸的闲数n应通过组织学切片以及显微镜对残留材料进

行分析。可通过休内试验中的离散时间点推算支架的降解时间

7.1.3如果支架的降解时间大于3年，则认为该支架不可降解。若支架材料中的95%以上成分参与了

新陈代谢，则认为该支架已被完全吸收。

7.1.4应通过如组织形态计微学或组织化学等方法对残余材料进行定性和定贵分析„

7.2生物负载

应依据GB/T19973.1评价灭菌前支架的生物负载。

7.3内毒素

7.3.1应依据《屮华人民共和_药典》(2015年版）四部1143对支架细0内毒素的进行测试。推荐采

用當试剂法。

7.3.2对内毐素引起细胞冈子表达的分析是一种基于细胞分析的替代方法。根据细胞源的不同.细胞

闪子的表达也不尽一致。这种方法一般：要评价不止一种反应性较强的细胞因子.并与阳性和阴性对

照进行比较。

7.3.3丨丨丨于细胞因子通常与某些材料表曲紧密结合.从支架屮提取细胞W子非常W难.且提取物质也

会影响到试验结果。闪此.应在样品中加入已知最细胞闪子对提取过程进行验证。

8机械性能表征

8.1概述

吋对干态或处丁湿平衡态的样品进行机械忭能测试，nr参考ASTMF1634对样品进行预处理。体

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外实验的预处理通常使用37t：条件下的盐溶液。机械性能的测试应使用具有相冋形状、尺寸的冋批号

样品。每个样品只能使用一次。应记录测试进行条件如在空气中或是模拟生理条件进行检测、样品浸

泡于溶液中的时间等。应尽可能使用相同儿何形状以及取向的样品进行性能测试。推荐使爪直径为

10mm、长度为20rm的柱状样品。由于矿物质或陶瓷基支架可能为各向舁性.闪此，机械性能的检测

结果应包含施加应力方向与样品儿何形状的关系。推荐对各向异性支架结构进行多轴向的机械性能

测试。

8.2压缩强度

应依据GB/T1%4,并参考ASTMC1424或ASTMD162丨在平轴恒定载荷条件下对支架的压缩

强度进行测试。

8.3弹性模景

可通过准静态压缩试验对含有有机组分支架的弹性模最进行测试。然而.由于有机姐分的黏弹性.

可能出现非线性应力-应变曲线。若发生这种情况，应改变压缩速度或使用多种频率进行动态机械压

缩。测试方法应依据GB/T30758,或参考ASTMEI876或ASTMC1198。

6

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