YY/T 1679-2021 组织工程医疗器械产品 骨 体内临界尺寸骨缺损的临床前评价指南

ICS1104040

C45..

中华人民共和国医药行业标准

YY/T1679—2021

组织工程医疗器械产品骨

体内临界尺寸骨缺损的临床前评价指南

Tissueengineeringmedicaldeviceproducts—Bone—

Standardguideforpre-clinicalinvivoevaluationincritical

sizesegmentalbonedefects

2021-03-09发布2022-04-01实施

国家药品监督管理局发布

YY/T1679—2021

目次

前言

…………………………Ⅲ

引言

…………………………Ⅳ

范围

1………………………1

规范性引用文件

2…………………………1

术语和定义

3………………1

动物模型

4…………………3

缺损部位

5…………………5

关节的负重和制动

6………………………5

实验步骤

7…………………5

评价和结果

8………………6

分析

9………………………7

附录资料性附录骨修复的临界尺寸缺陷评估常见动物模型参数

A()………………8

附录资料性附录模型举例

B()CSD……………………10

参考文献

……………………18

Ⅰ

YY/T1679—2021

前言

本标准按照给出的规则起草

GB/T1.1—2009。

请注意本文件的某些内容可能涉及专利本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任

。。

本标准由国家药品监督管理局提出

。

本标准由全国外科植入物和矫形器械标准化技术委员会组织工程医疗器械产品分技术委员会

归口

(SAC/TC110/SC3)。

本标准起草单位南方医科大学中国食品药品检定研究院中国人民解放军总医院

:、、。

本标准主要起草人欧阳钧戴景兴杨宇超徐丽明郭全义邵安良

:、、、、、。

Ⅲ

YY/T1679—2021

引言

本标准是评价骨组织工程医疗产品的一般性指导文

(tissueengineeringmedicalproducts,TEMPs)

件本标准的起草参考了

。ASTMF2721-09(14)(Standardguideforpre-clinicalinvivoevaluationin

骨组织工程医疗产品是指在体内能够修复骨缺损或重建骨组织

criticalsizesegmentalbonedefects)。,

的产品包括天然的生物材料合成的生物材料生物相容的和生物可降解的或复合材料可能含有细

,、(),

胞或生物活性物质如生长因子合成多肽质粒或等本标准所描述的部分临界尺寸的骨缺

(、、cDNA)。

损模型是指在动物没有接受治疗的情况下体内终生不能自行修复的最小骨缺损因此这个模型是

,,。,

对骨组织工程医疗产品诱导或促进骨生长能力的测试和评价

。

本标准的目的是提供一系列的动物体内模型用于临床修复或再生的骨组织工程医疗产品

,

的临床前研究在使用本标准描述的体内模型评估前宜使用合适的国家标准或者行业标准

(TEMPs)。,

对材料或和进行细胞毒性和生物相容性评价

()TEMPs。

本标准包括动物模型外科手术观察组织处理以及组织标本的定性和定量分析的描述

、、。

标准中包含了对各种动物模型的描述与原理阐述包括鼠兔狗山羊绵羊对基于影像学组织

,、、、、。、

学和力学分析得出的结果作了简要描述具有参考价值使用者在设计具体的试验方法时需要考虑更

,。

多的因素

。

本标准并不包括原料的测试生物材料的制备灭菌以及最终产品的包装

、、。

本标准中的任何方法在具体的应用中都有可能产生与实际临床表现不一致的结果因此不排除其

,,

他可用的检测方法用于临床前评价材料需与其预定的目的相适应当然根据材料的特性额外的生

。,,,

物学检测与评价也是必要的

。

本标准中所述的值都是国际标准单位其他的计量单位都不包含在此文件中

,。

本标准并非旨在解决所有安全问题还与其使用有关标准的使用者有责任保证实验的安全性决

,。、

定规则的适用性动物模型的结果不一定能预测人的结果因此对于人的潜在应用条件需要谨慎解读

。,。

Ⅳ

YY/T1679—2021

组织工程医疗器械产品骨

体内临界尺寸骨缺损的临床前评价指南

1范围

本标准规定了预期修复或再生骨组织植入物骨形成活性的体内临界尺寸骨缺损评价通则对骨缺

;

损动物模型的制备骨缺损部位及范围缺损类型植入物的制备和评价提供了相关参数

、、、。

本标准适用于部分临界尺寸骨缺损模型的制备以及合理利用临界尺寸骨缺损模型对具有诱导或

,

促进骨生长的骨组织工程医疗产品的测试和评价

。

2规范性引用文件

下列文件对于本文件的应用是必不可少的凡是注日期的引用文件仅注日期的版本适用于本文

。,

件凡是不注日期的引用文件其最新版本包括所有的修改单适用于本文件

。,()。

实验动物环境及设施

GB14925

医疗器械生物学评价第部分风险管理过程中的评价与试验

GB/T16886.11:

中华人民共和国药典版四部

(2015)

3术语和定义

下列术语和定义适用于本文件

。

31

.

骨再生boneregeneration

生成在组织学生物化学和力学性能上类似于天然骨组织的骨形成过程

、。

32

.

骨修复bonerepair

通过细胞增殖和新的细胞外基质合成使创伤骨组织愈合的过程

。

33

.

密质骨compactbone

是一种骨化的结缔组织其特征为具有骨单位的板层骨板层骨由高度规则的同心薄板样结构

,。

组成

。

34

.

皮质骨corticalbone

骨组织的两个主要类型之一皮质骨致密形成骨的表面

。,。

35

.

临界尺寸缺损criticalsizedefectCSD

;

自然发生的或者是人为制造的一种骨缺损在没有外界干预的情况下不会愈合在临床上这个词

,。,

适用于健康成年人出现缺损后连续观察个月不愈合的情况

6。

1

YY/T1679—2021

36

.

骨干diaphyseal

指的是长骨中段

。

37

.

软骨内骨化endochondralossification

骨形成的两种主要类型之一软骨基质首先形成随后被骨组织替换

,,。

注1脊椎动物的大多骨生长都属于软骨内骨化特别是长骨

:,。

注2骨形成的另一个主要机制为膜内成骨骨组织直接形成不需要软骨预先生成它主要发生在扁骨颅骨的形

:,,;()

成中

。

38

.

生长板growthplate

在长骨的骺区里是软骨内成骨生长区

,。

注在骨骼发育成熟的动物中生长板是融合的

:。

39

.

长骨longbone

它的长度大于宽度主要通过骨干的延伸生长长骨包括股骨胫骨腓骨肱骨桡骨尺骨掌骨

,。、、、、、、、

指骨跖骨趾骨

、、。

310

.

骨髓marrow

骨髓腔里填充的红色或黄色的柔软胶状组织颜色取决于造血组织占优势红色还是脂肪组织占

,()

优势黄色

()。

注红骨髓也被称为骨髓组织

:。

311

.

基质matrix

本标准中基质可指外源性植入支架或来自宿主的内源性细胞外物质也称为细胞外基质

,()。

312

.

干骺端metaphyseal

附属于长骨致密的末端

。

313

.

重塑remodeling

指旧骨从骨骼上移走骨吸收且新骨增加骨形成的伴随终生的过程

(),()。

314

.

残留时间residencetime

材料合成的或天然的从植入宿主组织到不能从宿主组织检测到的时间

()。

315

.

骨成熟期skeletalmaturity

骺板融合的年龄

。

注在啮齿动物中骨骼发育成熟的动物特征是有成熟的生殖腺

:,。

316

.

松质骨trabecularbone

以骨髓包围针状骨为特征的骨化的骨结缔组织

。

317

.

负重与非负重模型weight-bearingversusnon-weightbearingmodels

负重是指作用于患者或实验动物手术腿上的重量通常以体重的百分比描述

,。

2

YY/T1679—2021

注1非负重意味着腿不能接触地面即支持的体重

:(,0%)。

注2完全负重意味着腿在迈出一步的时候可以承受身体的体重

:100%。

4动物模型

41概述

.

本标准描述了用于确定动物模型骨缺损位置和尺寸的选项详细参见附录给出了选择大鼠和

、,A。

兔子模型的考虑其他动物模型的考虑可参见附录

。A。

使用这些动物模型进行研究时应遵守国家对实验动物护理和使用的管理规定在实验前要通过实

,

验动物护理和使用机构的检查和批准必要时可咨询兽医师后制定研究计划

()。

42缺损尺寸

.

421大部分人类骨折的部位发生在长骨因此在动物模型中一般采用长骨缺损模型来评价骨修复

..,,/

再生骨修复的临界尺寸缺损评估常见动物模型参数参见附录

。A。

422原则上讲临界尺寸缺损可位于两个干骺端和骨干的位置本标准只描述长骨骨干部的缺损

..,。。

423关于缺损尺寸和动物的体重解剖结构步态等方面在动物种属之间存在明显差异因此对骨缺

..、、,

损有动力学运动范围和力学等方面的影响这些因素影响骨的构造和结构在对骨损伤或疾病的反应

、。,

中发挥了重要作用使用者应该谨慎考虑动物模型是否适合于植入的研究阶段

。TEMPs。

424力学载荷能影响骨修复在所有力学生物学因素中间歇静水压力和载荷应力在调节骨发育和

..。,

维持以及退化中起重要作用力学载荷强度或持续时间对植入以及周围天然骨的影响依据

、。TEMPs

解剖部位不同而变化所以选择评估植入效果的缺损部位时应考虑到力学载荷对植入物性能的影响

。,。

425建议选择适当的动物种属和解剖部位要具有足够大的尺寸能充分研究和优化设想为人使用

..。,

的植入物配方设计尺寸等特别是在开发产品的后期

、、,。

426较大的动物可能更适于骨缺损修复的研究特别是在与人相近的解剖部位

..,。

427较大的骨缺损一般需要一种固定方法来固定植入物以减少植入物脱位固定植入物的方法会

..,。

对周围的宿主组织和修复组织产生不利影响因此以不需要固定的模型实验结果来预测需

。,TEMPs

要固定的较大动物模型和人的结果时需要考虑这个因素带来的差异

,。

428对于每个种属临界尺寸缺损被定义为该动物在不经治疗的情况下不能修复的最小尺寸临

..,,。

界缺损尺寸因动物种属不同而不同当设计植入物尺寸和固定方法时应认真考虑作为一个经验法

,,。

则骨缺损由骨切除形成的长度至少应等于所选骨直径的倍一些学者建议至少是所选骨直径

,()1.5。

的倍

2。

429骨切除段的骨膜是否保留会影响骨缺损的愈合在多数的临界尺寸骨缺损研究中骨膜都被切

..。,

除在报告结果时应说明骨膜是否切除

。,。

4210每个研究应包括一个空白的缺损对照组以证实该模型是一个临界尺寸的缺损如果模型非

..,。

常成熟为节省动物数量宜考虑使用历史数据而不是实际对照动物除非这不利于研究的目标例

,,,,。

如在关键的临床前概念验证研究中同步对照可能是适当的

,,。

4211通常建议采用单侧缺损模型尤其对于使用四肢进行负重尤其是山羊绵羊和马动物的负

..。(,)

重位置

。

43力学影响因素

.

431由于跳跃或跑步而使植入物受极端和高度变化的力学影响会增加观测结果差异

..,。

432应仔细考虑使用负重和非负重模型对结果带来的潜在差异

..。

3

YY/T1679—2021

44染色体性别

.

441由于循环类固醇对软骨和骨的代谢及再生的影响染色体性别的选择应该加以考虑不能使用

..,。

在哺乳期的动物为了某些目的采用年龄较大或卵巢切除的雌性特别是大鼠可用于模拟骨质疏松

。,(),

的情况

。

442建议在同一组实验中使用相同的性染色体动物并且需要在报告中说明研究者应该意识到性

..,。

别间可能存在差异需要适当的统计学分析

,。

45年龄

.

451骨生长过程经历代谢的动态变化和重塑由于这些生理过程对组织修复的影响宜使用骨发育

..。,

成熟的动物实验组动物的骨骺生长板宜已经融合如有必要可通过线平片摄影判断不同种属动

。。X

物间的骨成熟差异

。

452年长的动物有骨量减少的倾向并且骨缺损修复能力下降如果认为特定条件对的评

..,。TEMPs

估是重要的应该使用一个相适应的模型

,。

453间充质干细胞池对生长因子的响应性和细胞的代谢活动一般随年龄增长而下降因此依赖

..、。,

于自身细胞数量和活性的修复过程在年长动物中可能会受影响

,。

46饮食或并发症

.

在一般情况下采用正常饲养条件下的健康动物进行研究然而也有通过添加氟化物以及禁止

,。,,

摄入维生素和或钙等方法制作具有骨病的动物模型在考虑伴有影响骨修复的系统性疾病患者治

D/。

疗时考虑使用模拟该疾病或条件的非临床模型是适当的

,。

47研究期限

.

471研究的时间长短取决于的开发阶段使用的动物种属缺损的大小植入物的组成和

..TEMPs、、、

设计

。

472大鼠和兔子的小缺损模型植入周周即可提供植入物停留时间的固定以及修复

..,8~12,TEMPs

类型的相关信息

。

473使用较大的动物狗绵羊山羊周周的研究周期对于获得缺损内植入物的生物相容

..(、、),8~12

性细胞的早期反应植入物存留状态和条件等信息是有限的

、、。

474基于组织学观察结果判断成功修复骨缺损和骨重建需要超过个月的研究周期

..,3。

475根据不同的研究目的建议在缺损完全愈合之前对一个或多个组进行评价当将一种新材料和

..,。