GB/T 31995-2015 医疗保健产品灭菌 辐射 证实选定的灭菌剂量VDmax方法

GB/T 31995-2015 Sterilization of health care products—Radiation—Substantiation of a selected sterilization dose method VDmax

国家标准 中文简体 现行 页数:52页 | 格式:PDF

基本信息

标准号
GB/T 31995-2015
相关服务
标准类型
国家标准
标准状态
现行
中国标准分类号(CCS)
国际标准分类号(ICS)
发布日期
2015-09-11
实施日期
2016-04-01
发布单位/组织
中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局、中国国家标准化管理委员会
归口单位
全国核能标准化技术委员会(SAC/TC 58)
适用范围
本标准规定了辐射灭菌使医疗保健产品达到10-6无菌保证水平的选定的灭菌剂量的证实和剂量审核方法。
本标准适用于整个产品单元的平均生物负载符合选定剂量所要求的平均生物负载范围的医疗保健产品。

发布历史

研制信息

起草单位:
北京市射线应用研究中心、中金辐照股份有限公司、苏州中核华东辐照有限公司、北京百慕航材高科技股份有限公司、北京泰科斯曼科技发展有限公司、江苏达胜加速器制造有限公司、江苏瑞迪生科技有限公司(南京辐照中心)、中国同位素与辐射行业协会辐射加工专业委员会
起草人:
张悦、沈以凌、王春雷、王建昌、郭仕源、曾民生、李彤、于东鑫、张津育、赵燕、朱南康、左都文、赵永富、汪昌保、陈勇
出版信息:
页数:52页 | 字数:97 千字 | 开本: 大16开

内容描述

ICS27.120.99“____

中华人民共和国国彖标准

GB/T31995—2015

医疗保健产品灭菌辐射

证实选定的灭菌剂量VDmax方法

Sterilizationofhealthcareproducts—Radiation—

SubstantiationofaselectedsterilizationdosemethodVDmax

2015-09-11发布2016-04-01实施

幅畿勰畫曹1警彎畫发布

GB/T31995—2015

目次

前言in

引言w

1范围1

2规范性引用文件1

3术语和定义1

4产品族的定义和保持2

5建立和验证火菌剂量中产品的选择和实验4

6VDm林方法一选定的灭菌剂量的证实6

7灭菌剂量审核10

8使用方法证实灭菌剂量的增加12

9工作举例12

附录A(资料性附录)验证剂量、SIP剂量减少因子、剂量增加值的VDmaxSD查找表15

GB/T31995—2015

-1・J—1—

刖g

本标准按照GB/T1.1—2009给出的规则起草。

本标准由中国核工业集团公司提出。

本标准由全国核能标准化技术委员会(SAC/TC58)归口。

本标准起草单位:北京市射线应用研中心、中金辐照股份有限公司、苏州中核华东辐照有限公司、

北京百慕航材高科技股份有限公司、北京泰科斯曼科技发展有限公司、江苏达胜加速器制造有限公司、

江苏瑞迪生科技有限公司(南京辐照中心)、中国同位素与辐射行业协会辐射加T专业委员会。

本标准主要起草人:张悦、沈以凌、王春雷、王建昌、郭仕源、曾民生、李彤、于东鑫、张津育、赵燕、

朱南康、左都文、赵永富、汪昌保、陈勇。

in

GB/T31995—2015

引言

本标准与GB18280-2015^医疗保健产品灭菌辐射》结合使用。医疗保健产品灭菌剂量的选择

是涵盖在GB18280—2015中的内容。

在GB18280.2—2015中,使用VD>_方法证实25kGy和15kGy作为选定的灭菌剂量。本标准与

GB18280.2—2015同样提供了一个证实一系列灭菌剂量的方法;同时本标准对GB18280.2—2015进

行了扩展,包括剂量为15kGy.17.5kGy.20kGy.22.5kGy.25kGy.27.5kGy.30kGy、32.5kGy和

35kGy;每个灭菌剂量都有其特定的平均生物负载范围。

本标准中所述是一种简便的剂量证实方法,即通过一个选定的灭菌剂量(例如VDm"x25方法中选

定25kGy)来验证是否达到10"的无菌保证水平(SAL)。该方法的应用不受批量大小或生产频率的限

制,且辐照的产品单元数在验证剂量实验中保持不变。该方法与GB18280.2—2015中的方法1一样都

以标准抗力分布(SDR)为基础。

本标准通过对基本原理的评估和计算机模拟的应用,得出此灭菌剂量证实的方法是安全的,且可得

出明确的结果。

本标准中的方法和特定的VDm’x预设的构成原理,与GB18280.2—2015方法1中的剂量设定相

似。两者的主要区别是在验证剂量实验中使用的产品单元数量。在计算机模拟中,改变验证SAL值对

证实结果影响不大,因此10个产品单元作为抽样量被选定为随后的评估范围,并最终作为抽样计划的

原理。

IV

GB/T31995—2015

医疗保健产品灭菌辐射

证实选定的灭菌剂量VD唤方法

1范围

本标准规定了辐射灭菌使医疗保健产品达到io"无菌保证水平的选定的灭菌剂量的证实和剂量

审核方法。

本标准适用于整个产品单元的平均生物负载符合选定剂量所要求的平均生物负载范围的医疗保健

产品。

2规范性引用文件

下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文

件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。

GB18280.1-2015医疗保健产品灭菌辐射第1部分:医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规

控制要求

GB18280.2—2015医疗保健产品灭菌辐射第2部分:建立灭菌剂量

GB/T18280.3—2015医疗保健产品灭菌辐射第3部分:剂量测量指南

GB/T19973.1医疗器械的灭菌微生物学方法第1部分:产品上微生物总数的估计

GB/T19973.2医疗器械的灭菌微生物学方法第2部分:确认灭菌过程的无菌试验

YY/T0287医疗器械质量管理体系用于法规的要求

3术语和定义

GB18280.1—2015.GB18280.2—2015和GB/T18280.3—2015界定的以及下列术语和定义适用

于本文件。

3.1

医疗器械medicaldevice

人体、旨在达到下列预期目的的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者

相关的物品,包括所需要的计算机软件:

——疾病的诊断、预防、监护、治疗或者缓解;

——损伤的诊断、监护、治疗、缓解或者补偿;

——生理结构或者生理过程的检验、替代、调节或者支持;

——生命的支持或者维持;

妊娠控制;

——医疗器械的消毒或者灭菌;

——通过对来自人体的样本进行检查,为医疗或者诊断目的提供信息。

注:医疗器械主要通过声学、光学、电学等物理的方式获得,不是通过药理学、免疫学或者代谢的方式获得,或者虽

然有这些方式参与但是只起辅助作用。

1

GB/T31995—2015

4产品族的定义和保持

4.1总则

划分产品族主要根据产品中或内存在的微生物数量和类型。划分产品族不需考虑产品的密度和产

品在包装系统中的装载模式。

在建立灭菌剂量和灭菌剂量审核中使用产品族,需发现影响辐照有效性的风险,例如生产过程中监

测意外变化的能力降低。而且,使用单一产品代表产品族可能不能发现产品族中其他成员发生的变化。

应评估产品族中其他成员变化的能力降低的风险,并在灭菌过程开始前,制定和实施维持产品族的

计划。

注:见YY/T0316中对风险管理相关的指南。

4.2产品族的划分

4.2.1划分产品族的标准应文件化。根据这些标准评审产品并考虑潜在的产品族成员间的类似性。

应考虑产品的变化中可能影响生物负载的变化,包括但不限于以下因素:

a)原料的性质和来源,如果原料来源不止一个地方,还应包括其造成的影响;

b)产品的构成;

c)产品的设计和尺寸;

d)生产过程;

e)生产设备;

f)生产环境;

g)生产地址。

记录评审和考虑的结果见GB18280.1—2015中4.1.2。

4.2.2只有在已证明产品相关的变化(见4.2.1)类似和受控时,该产品才能归于一个产品族。

4.2.3只有在产品生物负载的数量和种类相似时,才能归于一个产品族。

4.2.4产品族中包含在一个地方以上生产的产品时,应证明这种划分是合理的并记录(见GB18280.1-

2015中的4.1.2),同时需考虑对生物负载的作用:

a)不同地点之间的地理和(或)气候的差异;

b)在生产过程或环境控制中的任何差异;

c)原料和辅助材料的来源(例如:水)。

4.3在验证剂量实验和灭菌剂量审核中对产品族中代表产品的设计

4.3.1产品族的代表产品

4.3.1.1产品上生物负载的数量和微生物类型是选择产品族代表产品的依据。

4.3.1.2产品族可以由以下产品代表:

a)主产品;

b)等同产品;

c)模拟产品。

4.3.1.3对选择4.3.1.2中三种可能的代表产品中的任何一种作为代表产品的评审应是正式的、文件化

的。在评审中,应考虑以下问题:

a)生物负载中微生物的数量;

b)生物负载中微生物的种类;

2

GB/T31995—2015

c)微生物存在的环境;

d)产品的尺寸;

e)产品的组件数量;

f)产品的复杂程度;

g)生产过程中的自动化程度;

h)生产环境。

4.3.2主产品

如果评估表明产品族的某个产品的生物挑战大于产品族的其他产品,这个产品可以被认定为主产

品。有些情况,有数个产品可以被认定为主产品,在这种情况下,依据4.3.3,这些产品中的任何一个都

可以被定为主产品,代表产品族。

4.3.3等同产品

如果评估(见4.3.1.3)表明一个产品族的产品需要同样的灭菌剂量,产品族的产品可以被认为是等

同产品。选择代表产品族等同产品的代表既可以是随机的,也可以是根据计划表选择产品族中的不同

产品。选择等同产品代表产品族时应考虑产品的生产量和可行性。

4.3.4模拟产品

在灭菌过程中,当模拟产品较产品族的产品有等同或较大的生物挑战,这个模拟产品可以作为这个

产品族的代表。模拟产品的包装方式和包装使用的材料应与实际产品相同。

注:模拟产品并不用于临床,仅用于建立和保持灭菌剂虽:。

模拟产品可以是:

a)与实际产品有相似的材料和尺寸,经过相似加工过程,例如:经过完整生产过程的一件植入物

的材料;

b)产品族中产品组件的组合,在使用中不是典型的,例如:含有复合滤器、夹子、活塞的一套软

管,这些组件在其他的产品族的产品中也有。

4.4产品族的保持

4.4.1周期性评审

评审应在规定的频度内进行,以确定产品族和代表产品族的产品持续有效。产品和(或)过程的评

审可能影响到产品族的产品,评审的职责应分派给有能力的人。这样的评审至少每年做一次。评审的

结果应进行记录。应由指定人员评审本标准相关的文件和记录,并批准文件,文件和记录应符合

YY/T0287的规定。

4.4.2产品和(或)生产过程的变更

对产品的变更,例如:原料(性质和来源)、产品设计或组分(包括尺寸)和(或)对生产过程的变更,例

如:设备、环境和场所,都应对变更控制系统进行正式的、文件化的评审。这种变更可能改变产品族划分

的依据或选择产品族代表产品的依据。重大的变更需要重新划分新的产品族和规定不同的代表产品。

4.4.3记录

应保存产品族的记录。

3

GB/T31995—2015

4.5建立灭菌剂量和灭菌剂量审核失败对产品族的影响

一个产品族在灭菌剂量的建立或审核失败时,应考虑产品族中所有产品受到的影响,并针对产品族

中所有的产品实施后续措施。

5建立和验证灭菌剂量中产品的选择和实验

5.1产品性质

5.1.1灭菌产品应由以下组成:

a)在其包装系统中的一个独立的医疗保健产品;

b)包装系统中的一套组件,通过安装组成医疗保健产品,但需要与必要的附件联合使用,此类产

品使用样品份额(SIP)见5.2;

c)在一个包装系统中的数件同样的医疗保健产品;

d)—个器械包包含多种相关联的医疗保健产品,此类产品使用产品族见第4章。

根据表1抽取完成剂量设定和证实所需要的产品单元。

表1建立和验证灭菌剂量所需一件产品单元的特性

生物负载评价、验还和(或)增

产品类型原理的阐述

剂虽实验所需一件产品

在其包装系统中的一个独立

单个医疗保健产品独立用于临床的每一件医疗保健产品

的医疗保健产品

一个包装系统中的一套医疗

所有组件结合在一起的产品所有组件作为一个产品用于临床

保健产品组件

每一件医疗保健产品都独立用于临床,在其

在其包装系统中的数个医疗包装系统中的单一医疗保健包装系统中的单个医疗保健产品的SAL都满

保健产品产品足选定的SAL,加上包装系统,SAL可能更髙

一些

包含多种相关联的医疗保健组成器械包的一种类型的医

独立用于临床的一件医疗保健产品

产品的一个器械包疗保健产品

注:在灭菌剂量设定中,选择医疗保健产品的最高灭菌剂为灭菌剂。

5.1.2如果产品需要部分灭菌,灭菌剂量仅根据这部分建立。

示例:如果产品有标签注明仅流体通道无菌,灭菌剂仅根据流体通道生物负载检测试验和无菌试验结果确定。

5.2样品份额(SIP)

5.2.1对于平均生物负载大于或等于1.0CFU的产品,可行时,根据表1,需检测一件完整的产品(SIP

等于1.0),如果使用完整的产品不可行时,可选用部分产品作为替代,在实验室操作可行下,SIP选择的

比例应尽可能的大,其尺寸要在实验室能够处理的范围内。

5.2.2对于平均生物负载等于或小于0.9CFU的产品,根据表1应检测一件完整的产品(SIP等于1.0)。

5.2.3如果生物负载均匀分布在产品上和(或)中,SIP可以从产品的任何一部分选择。如果生物负载

不均匀分布,随机选择组成SIP的部分,这部分成比例的代表了制成产品的每一种材料。如果生物负载

4

GB/T31995—2015

分布是已知的,SIP可以选择对灭菌过程生物负载挑战最苛刻的部分。

SIP可以根据长度、质量、体积和表面积计算(见表2中的例子)。

表2SIP计算的例子

产品SIP计算的基础产品

长度导管(直径一致的)

粉末

质工作服

植入物(可吸收)

体积流体

植人物(不可吸收)

表面积

导管(直径不一致的)

5.2.4SIP的制备和包装应在生物负载变化最小的条件下实施环境控制,只要可能,包装材料应等同最

终产品。

5.2.5选用SIP的充分性应得到证明。SIP的生物负载应用以下任意一个或两个实验证明:

a)在SIP样品中,至少有85%的样品其生物负载在灭菌前计数大于等于1CFU/SIP;

b)对20件未辐照的SIP样品做无菌试验,结果最少应有17件阳性(如:85%阳性)。如果达不到

这个标准,应扩大SIP以满足这个标准。如果样品选用一个完整的产品(SIP等于1.0),不需

要符合20件样品的无菌试验中应有17件阳性的标准。

5.3取样方式

5.3.1用于建立和审核灭菌剂量的产品需代表常规加工过程和条件。通常用于确定生物负载或无菌

试验的每一件产品都应有独立的包装系统。

5.3.2选择样品和生物负载检测所耗费的时间应反映从生产的最后步骤到产品灭菌之间的时间间隔。

样品可以取自生产过程中淘汰的产品,这些产品与合格产品经历了相同的加工过程和条件。

5.4微生物学实验

5.4.1生物负载确定和无菌试验分别依照GB/T19973.1和GB/T19973.2。

当使用单一培养基做无菌试验时,推荐使用以下条件:胰蛋白大豆肉汤,培养温度(30土2)°C,培养

周期14do如有理由怀疑这个培养基和温度并不能支持现有微生物的生长时,可以使用其他适宜的培

养基和培养条件。

只要可行,产品应以其原来的形式和包装系统辐照。为了减少无菌试验中的假阳性,样品在辐照前

可以拆分和再包装。任何使生物负载有较大变化或影响辐射的处理都是不能被接受的(例如:改变微生

物存在的化学环境,典型的是:氧分压)。样品的再包装的材料要能经受得起所使用剂量的辐照和后续

的处理,以减少可能的污染。

5.4.2用于生物负载确定的样品要经过包装过程。

注:通常,生物负载确定是在产品脱离包装系统后实施的,因此,忽略了来口包装系统的污染。

5.5辐照

5.5.1辐照用于建立和验证灭菌剂量的样品要在一个根据GB18280.1—2015,经过安装鉴定、运行鉴

定和性能鉴定的辐射装置上进行。对于验证剂量或增量剂量的实验,完成适宜的剂量分布以确定产品

5

GB/T31995—2015

获得的最大剂量和最小剂量。

5.5.2剂量测量和所使用辐射源应符合GB18280.1—2015的要求。

注:灭菌剂方面的指南见GB/T18280.3—2015。

6VDn和方法一选定的灭菌剂量的证实

6.1原理

6.1.1灭菌前存在于产品中的生物负载的抗力需低于微生物群体的最大辐射抗力,是取得SAL10"灭

菌剂量的前提。以GB18280.2—2015中的方法1为基础,在建立特别生物负载水平的最大抗力中,需

考虑构成标准抗力分布(SDR)的各种抗力的变化。SDR的高抗力的构成是定义最大抗力的依据,对达

到SAL10-fi有极大的作用。因此,同GB18280.2—2015中方法1一样,使用SDR的保守水平。

6.1.2证实选定的灭菌剂量需要测定生物负载和完成验证剂量实验。生物负载是由平均生物负载的

结果来确定。以平均生物负载值和其他相关的信息为基础,选定灭菌剂量(见6.2.4.2)。依据选定的灭

菌剂量实施验证剂量实验。用SAL101对应的剂量作为验证剂量辐照10件产品单元或份额,对每件

样品逐个的实施无菌试验。如果10个产品单元或份额的无菌试验中不超过一个阳性,预选择的灭菌剂

量就被证实了。

6.1.3在附录A的表中给出了各种平均生物负载水平对应的VDg”验证剂量。根据表中的数据可以

发现随着生物负载增加到某一水平,验证剂量也会随之增加。然而,在某一特定的生物负载水平,

VDm穴验证剂量会达到最大值,同时,对于较高的生物负载水平,其对应的VDm穴验证剂量反而会下降。

出现这种变化不是错误的结果,是由于VDm”方法与方法1有同样的保守度所产生的必然结果。

6.1.4本标准中给出的VD"方法是以15kGy.17.5kGy、20kGy、22.5kGy、25kGy、27.5kGy、

30kGy、32.5kGy和35kGy作为可选择的灭菌剂量。这些灭菌剂量中的每一个剂量都有一个与其关

联的唯一的平均生物负载范围。为区分这些VDm’x方法和与其相关的验证剂量,需要在VDw上添加

一个上标,例如:VDm”』或VDm/”。

6.2多生产批使用VDm»方法的程序

6.2.1总则

使用VD__,产品的平均生物负载小于等于0.9CFU时使用完整产品,平均生物负载大于0.9CFU

时可以使用SIP。就VDmJ15来说,SIP应取1。

6.2.2步骤1:获得样品

依据5.1、5.2和5.3,从三个独立生产批的每一批中至少选择10件产品单元。

6.2.3步骤2:测定平均生物负载

6.2.3.1在测定生物负载时使用修正因子见GB/T19973.1。

6.2.3.2测定所选择的每一件产品单元的生物负载并计算:

a)三批产品中的每一批产品的平均生物负载(批平均);

b)选择的所有产品单元的平均生物负载(总平均生物负载)。

注:生物负载一般通过测定单个产品单元得到,但当生物负载低(例如:小于10CFU)时,将10件产品单元合在一

起检测批平均生物负载是可接受的。这个指导方法不用于有产品份额的产品上。有产品份额的产品应选择大

一些的产品份额。

6.2.3.3比较三个批平均与总平均生物负载,确定是否有任何一批平均大于总平均生物负载的两倍或

多倍。

6

GB/T31995—2015

6.2.4步骤3:灭菌剂量的选择

6.2.4.1在步骤2中得到的批平均生物负载用于从表3中选择一个合适的灭菌剂量。

表3特定的平均生物负载范围对应的灭菌剂量和验证剂量

生物负载范围灭菌剂验证剂

CFUk(jykGy

<0.1—1.515.0见表A.l

WO.1〜9.017.5见表A.2

WO.l〜4520.0见表A.3

<0.1—22022.5见表A.4

<0.1〜100025.0见表A.5

Wl.o〜500027.5见表A.6

Ml.0〜2300030.0见表A.7

<1.0—10000032.5见表A.8

<1.0—44000035.0见表A.9

6.2.4.2依据批平均生物负载(见6.2.3.2)的三个数据是否符合预选灭菌剂量对应的特定生物负载范

围,判断灭菌剂量的选择是否有效。

6.2.4.3在选择灭菌剂量的过程中,除了批平均生物负载以外,还有许多因素需要考虑。这些因素

包括:

a)关于生物负载“峰值”的信息;

b)对于预选灭菌剂量允许的批平均生物负载与最大生物负载之间的关系;

c)产品或产品族中以前的生物负载数据或剂量建立的数据;

d)制造地点和加丁过程;

e)原材料;

f)环境监测数据和控制。

6.2.5步骤4:获得VDJ”

6.2.5.1依据以下条件之一,从表3中获取VDmaxS0:

a)如果一个或多个批平均大于等于总平均的2倍,取最高的批平均;

b)如果每一批的批平均都小于总平均的2倍,取总平均生物负载。

6.2.5.2当SIP等于1.0,如果计算得到的平均生物负载没有在附录A的VDg/表中列出,使用表中

生物负载值最接近的且大于计算得到的平均生物负载的值。

6.2.5.3当SIP小于1.0,用SIP平均生物负载除以SIP得到完整产品的生物负载。如果计算得到的平

均生物负载没有在附录A的VDmQD表中列出,使用表中生物负载值最接近的且大于计算得到的平均

生物负载的值,同时在表中查到SIP等于1.0的VD”,肿°值和相关的SIP剂量减少因子。

注:平均生物负载小于等于0.9CFU的产品不允许使用SIP小于1.0(见6.2.1)。

使用式(1)计算SIPVDmaxSD:

SIPVDmaxsn=X+(YXlogSIP)(1)

7

GB/T31995—2015

式中:

X——SIP等于1.0的VDmJD值;

Y——SIP剂量减少因子。

6.2.6步骤5:完成验证剂量实验

6.2.6.1从单一生产批中选择10件产品单元。实施步骤5需要的10件可以从步骤2的三批中选一

批,也可以选能够代表常规生产水平的第四批产品(区分于6.2.3中的三批产品)。选择产品批应考虑

产品支持微生物生长的能力。

6.2.6.2用从附录A中得到的验证剂量或用式(1)计算出的VDm/o值,辐照10件产品单元,测定剂

量。产品单元获得的最高剂量不能超过VDgJD值的0.1kGy或10%,二者取剂量较大者。如果超过,

则重复验证剂量实验,并采取纠正措施。如果最大和最小剂量的算术平均值小于VDg/D值的90%,重

复验证剂量实验。如果最大和最小剂量的算术平均值小于VDm肿D值的90%,且无菌试验的结果被接

受,则验证剂量实验不必重复。

注:如果VDmESDuO.OkGy,不辐照产品单元。

6.2.6.3根据GB/T19973.2对产品单元逐个做无菌试验,记录无菌试验的阳性数。

6.2.7步骤6:结果的解释

6.2.7.1如果10件产品的无菌试验中阳性数不超过1件,就证实了预选的灭菌剂量可以作为产品的灭

菌剂量。

6.2.7.2如果10件产品的无菌试验中有2件阳性,实施证实验证剂量实验(见6.2.8)0

6.2.7.3如果无菌试验中阳性数大于2,则验证不被接受。如果这个结果是由于实施了不正确的生物

负载检测、不正确的无菌试验或辐照不正确的验证剂量,验证剂量实验可以重复,并采取纠正措施。

如果造成这个结果的原因并不能被纠正措施消除,预选的灭菌剂量就不能被证实。需选择其他的

方法建立灭菌剂量,例如:GE18280.2-2015的方法2,或选择一个更高的灭菌剂量,重复步骤1〜步骤

6(见6.2.2〜6.2.7)。

6.2.8证实验证剂量实验

6.2.&1步骤1:获得样品

从单一生产批中至少选择10件产品单元。这10件产品单元可以选自步骤2(见6.2.3)生物负载检

测批中的一批,也可以选自步骤5的第四批,或任何一批能够代表常规生产条件的产品批。选择产品应

考虑产品支持微生物生长的能力。

6.2.&2步骤2:完成证实验证剂量实验

6.2.&2.1用6.2.5中确定的辐照10件产品单元,测定剂量。产品单元获得的最高剂量不能超

过VD®"值的0.1kGy或10%,二者取剂量较大者。如果超过,则重复证实验证剂量实验,并采取纠

正措施。如果最大和最小剂量的算术平均值小于VDmn/D值的90%,重复证实验证剂量实验。如果最

大和最小剂量的算术平均值小于VDm/‘值的90%,且无菌试验的结果被接受(见6.2.S.3),则证实验证

剂量实验不必重复。

注:如果VDJ=o.okGy,不辐照产品单元。

6.282.2依据GB/T19973.2对辐照后的产品单元逐个实施无菌试验(见5.4.1),记录阳性试验数。

6.2.&2.3步骤3:结果的解释

6.2.8.2.3.1如果10个产品单元的无菌试验中没有阳性,原验证剂量实验和证实验证剂量实验的无菌

8

GB/T31995—2015

试验阳性总数为2件,证实被接受,因此:证实了预选的灭菌剂量可以作为产品的灭菌剂量。

6.2.8.2.3.2如果无菌试验中有任何阳性出现,不接受验证。如果这个结果是由于实施了不正确的生

物负载检测、实施了不正确的无菌试验或辐照不正确的验证剂量,证实验证剂量实验可以被重复,并采

取纠正措施。如果造成这个结果的原因并不能被纠正措施消除,预选的灭菌剂量就不能被证实。需选

择其他的方法建立灭菌剂量,例如:GE18280.2—2015的方法2,或选择一个更高的灭菌剂量,重复步骤

1〜步骤6(见6.2.2〜6.2.7)。

6.2.9单一生产批使用VDm»方法的程序

6.2.9.1总则

使用VDm”,产品的平均生物负载小于等于0.9CFU时使用完整产品,平均生物负载大于0.9CFU

时可以使SIP。就VDgJ来说,SIP应取1。

6.2.9.2步骤1:获得样品

依据5.1,5.2和5.3,从单一生产批中至少选择10件产品单元。

6.2.9.3步骤2:测定平均生物负载

6.2.9.3.1在测定生物负载中使用修正因子见GB/T19973.1。

6.2.9.3.2测定所选择的每一件产品单元的生物负载并计算平均生物负载。

注:生物负载一般通过测定单个产品单元得到,但当生物负载低(例如:小于10CFU)时,将10件产品单元合在一

起检测批平均生物负载是可接受的。这个指导方法不用于有产品份额的产品上。有产品份额的产品应选择大

一些的产品份额。

6.2.9.4步骤3:灭菌剂量的选择

按照6.2.4的要求执行。

6.2.9.5步骤4:获得VDmaxsl

依据625.2和6.2.5.3,从表3中获取VDma/Do

6.2.9.6步骤5:完成验证剂量实验

从单一生产批中选择10件产品。完成验证剂量实验按照6.2.6.2和6.2.6.3执行。

6.2.9.7步骤6:结果的解释

按照6.2.7的要求执行。

6.2.10证实验证剂量实验

6.2.10.1步骤1:获得样品

从单一生产批中至少选择10件产品单元。

6.2.10.2步骤2:完成证实验证剂量实验

用6.3.5中确定的VDm"」。辐照10件产品单元,测定剂量。完成证实验证剂量实验按照6.2.8.2

执行。

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GB/T31995—2015

6.2.10.3步骤3:结果的解释

按照6.2.&3的要求执行。

7灭菌剂量审核

7.1目的和频度

一旦建立了灭菌剂量,进行周期性审核的目的是确定灭菌剂量的持续适宜性。实施审核的频度按

照GB18280.12015中的12.1确定。产品不生产时不需灭菌剂量审核。灭菌剂量审核与检查生产环

境和生产过程的控制,以及生物负载检测结合使用。如检查结果显示缺乏控制,应采取措施。

7.2使用VDg方法证实灭菌剂量的审核程序

7.2.1总则

VDmaxSD方法的灭菌剂量审核实验与原证实灭菌剂量实验中使用的SIP等同。

7.2.2步骤1:获得样品

根据5.1、5.2和5.3,从单一生产批中至少选择20件产品单元。

7.2.3步骤2:测定平均生物负载

7.2.3.1与原灭菌剂量证实实验中使用同样的修正因子见GB/T19973.1。

7.2.3.2一批至少10件产品单元用作生物负载的确定,计算平均生物负载。

注1:生物负载一般通过测定单个产品单元得到,但当生物负载低(例如:小于10CFU)时,将10件产品单元合在一

起检测批平均生物负载是可接受的。这个指导方法不用于有产品份额的产品上。有产品份额的产品应选择

大一些的产品份额。

注2:生物负载数据在灭菌剂审核时并不用丁•获得验证剂。这些数据用丁监视与控制(例如:趋势分析,灭菌剂

审核失败的调查或降低灭菌剂审核频度)。

7.2.4步骤3:完成验证剂量实验

7.2.4.1用原证实灭菌剂量实验中确定的验证剂量辐照10件产品单元,检测剂量。产品获得

的最大剂量不能超过验证剂量的0.1kGy或10%,二者取剂量较大者。如果超过,则重复验证剂量实

验,并采取纠正措施。如果最大和最小剂量的算术平均值小于值的90%,重复验证剂量实验。

如果最大和最小剂量的算术平均值小于值的90%,且无菌试验的结果被接受(见7.2.5),则验

证剂量实验不必重复。

注:如果VDm”en=0.0kGy,不辐照产品单元。

7.2.4.2剂量审核的无菌试验使用的培养基和培养条件沿用原证实灭菌剂量实验中使用的条件,逐个

检测每一产品单元,并记录阳性试验数。

7.2.5步骤4:结果的解释

7.2.5.1如果10件产品的无菌试验中不多于1个阳性,剂量审核被接受。

7.2.5.2如果10件产品的无菌试验中有2个阳性,再实施一次灭菌剂量审核的证实(见7.2.6)。

7.2.5.3如果10件产品中有3~6件的阳性,原先选择的灭菌剂量就不能满足要求,需立即增加灭菌剂

量(见8),其中:

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GB/T31995—2015

a)如果10件产品中有3件或多于3件阳性,结果是由于不正确的无菌试验,或辐照不正确的验

证剂量所造成的,需采取纠正措施,重复灭菌剂量审核。根据7.2.5解释结果。

b)如果10件产品中有3件或多于3件阳性,结果是由于与特定生物负载相关的原因所造成的,

需采取纠正措施,重复灭菌剂量审核。根据7.2.5解释结果。

c)如果10件产品中有3件或多于3件阳性,结果不是由于上述一个或多个原因造成的,验证不

被接受。原先证实的灭菌剂量是无效的。应重新建立灭菌剂量,同时还需增加预选的灭菌剂

量,直到完成灭菌剂量的重新建立。

7.2.5.4如果无菌试验多于6个阳性,不能增加灭菌剂量。如果结果不是由于不正确的无菌试验,或辐

照不正确的验证剂量所造成的,那么,不应用原先证实的灭菌剂量进行灭菌,直到重新建立灭菌剂量,才

能恢复对产品的灭菌。

当失败的原因归结于生产过程、环境或产品构成的变化,可确定一个时间段,用来找到已发生的变

化和受此影响的产品批。评价已放行产品的SAL,确定继续使用的风险。在重新建立灭菌剂量后可对

SAL进行评价。

7.2.6灭菌剂量审核的证实

7.2.6.1总则

VDmnxSD方法的灭菌剂量审核实验与原证实灭菌剂量实验中使用的SIP等同。

7.2.6.2步骤1:获得样品

根据5.1.5.2和5.3,从单一生产批中至少选择10件产品单元。用于证实灭菌剂量审核的这10件

产品单元既可以选7.2.4原灭菌剂量审核(见7.2.1)的验证剂量实验中的产品批,也可以选自之后能够

代表常规生产的第二批。应该考虑所选择的生产批支持微生物生长的能力。

7.2.6.3步骤2:完成证实验证剂量实验

7.2.6.3.1用原证实灭菌剂量实验中确定的VDmaxSD验证剂量辐照10件产品单元,检测剂量。产品

获得的最大剂量不能超过验证剂量的0.1kGy或10%,二者取剂量较大者。如果超过,则重复证实验

证剂量实验,并采取纠正措施。如果最大和最小剂量的算术平均值小于VDmaxSD值的90%,重复证

实验证剂量实验。如果最大和最小剂量的算术平均值小于VDmaxSD值的90%,且无菌试验的结果被

接受(见7.2.6.4),则证实验证剂量实验不必重复。

注:如果VDmMEnO.OkGy,不辐照产品单元。

7.2.6.3.2证实剂量审核的无菌试验使用的培养基和培养条件沿用原证实灭菌剂量实验中使用的条

件,逐个检测每一产品单元,并记录阳性试验数。

7.2.6.4步骤3:结果的解释

7.2.6.4.1如果10件产品的无菌试验没有阳性,灭菌剂量审核的验证实验和证实验证剂量实验的无菌

试验阳性数总计2件,接受验证,也就证实了产品的灭菌剂量。

7.2.6.4.2如果10件产品的无菌试验中有1〜4件阳性(剂量审核和证实剂量审核的无菌试验中,阳性

数总计3至6件),原先选择的灭菌剂量就不能满足要求,需立即增加灭菌剂量(见第8章)。如果在无

菌试验中出现了一个或更多阳性:

a)结果是由于实施了不正确的无菌试验或辐照不正确的验证剂量,那么,需采取纠正措施,重复

灭菌剂量审核。根据7.2.5解释结果。

b)结果是由于与特定生物负载相关的原因所造成的,需采取纠正措施,重复灭菌剂量审核。根

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GB/T31995—2015

据7.2.5解释结果。

c)结果不是由于上述一个或多个原因造成的,验证不被接受。原先证实的灭菌剂量是无效的。

应重新建立灭菌剂量,同时还需增加预选的灭菌剂量,直到完成灭菌剂量的重新建立。

7.2.6.4.3如果无菌试验中有5件或更多的阳性(剂量审核和证实剂量审核的无菌试验中,总计有7件或

更多的阳性),不能增加灭菌剂量。如果结果不是由于不正确的无菌试验,或辐照不正确的验证剂量所造

成的,那么,不应用原先证实的灭菌剂量进行灭菌,直到重新建立灭菌剂量,才能恢复对产品的灭菌。

8使用VDm*方法证实灭菌剂量的增加

查适用的VDmQD表(见表4和附录A),获得与7.2.3测定的平均生物负载相对应的剂量增加值。

如果在表中没有计算的平均生物负载,使用表中最接近的且大于计算的平均生物负载的值,以此获得剂

量增加值。根据式(2),运用剂量增加值计算增加的灭菌剂量。

增加后的灭菌剂量(kGy)=已选定的灭菌剂量(kGy)+剂量增加值(kGy)(2)

9工作举例

9.1选定剂量的证实:SIP小于1.0和SIP等于1.0

表4所示为VDm“/s方法的工作举例。由于产品太大试验不易实施,所以使用产品份额(SIP小于

1.0)。表5所示为VDgJs方法的工作举例,要求使用完整产品进行测试(SIP等于1.0)。

表4证实VD肿§的工作举例(SIP小于1.0)

项目值说明

步骤1

SAL10~6本方法证实25kGy作为达到10-WAL的最大灭菌剂

SIP0.5由于产品太大不易于实施无菌试验,所以选择了1/2的份额

样品数40三批产品中每批10件做生物负载试验,其余10件用于验还剂实验

步骤2

SIP生物负载经校正因子校正后的三批SIP生物负载结果分别为50CFU、62CFU和

59CFU

总平均65CFU(校正因子的应用见6.2.3.1),SIP生物负载的总平均为59CFU

三批供试产品生物负载的批平均计算结果如下:

50/0.5=100CFU

生物负载62/0.5=124CFU

118CFU

总平均65/0.5=130CFU

生物负载的总平均为118CFU,没有一个批平均值高于总平均118CFU

的两倍,因此,118CFU被用作计算验证剂

步骤3

使用表A.5获得验证剂,平均生物负载118CFU没有在表A.5中列出,

因此使用表中列出的最接近的生物负载120CFU。VDm”/剂量计算使用

验证剂8.1kGy

式⑴(见6.2.5),其中SIP为0.5:

SIPVD””/5=9.okGy+(2.91kGyXlog0.5)=&1kGy

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GB/T31995—2015

表4(续)

项目值说明

步骤4

实施给任一样品的最髙剂为&7kGy,其算术平均值为7.9kGy。辐照该

无菌试验结果0个阳性

样品的剂虽在限定范围内

因为允许的限制为1个阳性,所以无菌试验的结果被认可。因此,25kGy

灭菌剂25kGy

被还实

表5证实VDmJ5的工作举例(SIP等于1.0)

项目值说明

步骤1

SAL1O-6本方法证实15kGy作为达到10SAL的最大灭菌剂

SIP1.0使用完整产品进行测试

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